林原のトレハロース

トレハロース

ミコース、ミコシド、マッシュルーム糖

C₁₂H₂₂O₁₁

分子量342.30

２分子のＤ−グルコースが１，１結合した形の非還元性二糖の一種。結合様式がα,α-、α,β-、β,β-の３種類の異性体があるが、天然にはα,α体が存在する。

（尚、林原で製造している「トレハ」はα,α-型である。）

α,α-トレハロース（α-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside）

キノコ類、エビ、カビ、酵母、紅藻、地衣、多くの昆虫に広く分布する。

特に昆虫では、血リンパ中にあって、主要血糖として存在するばかりでなく、不凍剤としての効果を持ち、季節によりその濃度を調節して耐寒性を獲得している。α,α-トレハロースを加水分解する酵素としてはトレハラーゼがあり、多くの生物種および体液、小腸、腎臓をはじめ多くの臓器に分布している。ヒトなどにおいては主に小腸において分解、吸収が行われている。

機能性糖質「トレハ」は既存の糖質にはない多くの優れた機能を持っています。

1. 澱粉の老化抑制効果
2. タンパク質変性抑制効果

トレハロースとは砂漠などの厳しい自然の中で暮らす生物の中に存在し、生命の復活現象に深く関係しているといわれる不思議な糖です。

保湿性が高く、食品や化粧品への応用が期待されていましたが、自然界に少量存在するだけの貴重な糖で、実用化は困難だとされていました。

林原はトウモロコシなどに含まれるデンプンを原料に、微生物が持つ酵素を作用させることで、世界で初めてトレハロースを大量生産することに成功しました。

トレハロースには食品の日持ちを長くしたり、食感を良くし、香りを引き立てたり、抑えたりといった働きがあり、食品や化粧品の世界で利用が始まっています。

トレハロースを入れると 一味違った料理の出来上がり

含水結晶トレハロースエネルギー　3.61 kcal/g

甘味は砂糖の４５％ 素材の持ち味を引き出し僅かに甘味の出る砂糖とは別の調味料と考えてもいい

ご飯

ふっくらもちもちとした炊き上がり。冷めても美味しくおにぎりやお弁当にぴったりです。

洗ったお米３合に約１０ｇを加え、いつもよりやや多目の水を入れて炊くと、ふっくら美味しく炊き上がります。

和え物、酢の物

しゃきしゃきとした歯ごたえ、食卓の彩りにどうぞ。

一鉢に対して、調味料と同じ感覚でパラパラ振りかけるだけでしゃきしゃき歯ごたえに。

天ぷら

衣はカリカリ、中身はふかふか美味しい揚げ物の出来上がり。

天ぷら粉１カップ（約１００ｇ）に対して、約３ｇを冷水に溶かして調理すると、カリカリ美味しい天ぷらの出来上がり。

茶碗蒸し

ス入りを抑えて、素材の風味や旨みをさりげなく引き出します。

卵４個に対して約１０ｇを溶かして調理すると、ス入りが少ない豊かな風味に仕上がります。

煮物・鍋物

素材の煮くずれが少なく、アクが出にくいお鍋をご家族でお囲みください。

約１リットルの水に対して、約５ｇを入れると、アクや素材の煮くずれが抑えられます。

ハンバーグ

ふわっとジューシーな仕上がりは、パクパク食欲増進、お子様にどうぞ。

材料約４００ｇに対して、約１０〜２０ｇを加えてよく練って調理すると、ジューシーな味に仕上がります。

ギョーザ

お口の中で広がる心地よい旨み、調理の前の冷凍・解凍にも適します。

４人分（普通の大きさのギョウザ２０個くらい）の具材に約７〜１０ｇを加えてよく練って仕込んでください。風味豊かで多彩な味に仕上がります。

おはぎ

冷めても柔らかい食感が味わえて、上品な甘さを調節できます。

洗ったお米５合に対して、約２０ｇを加えて蒸し（炊き）上げると、冷めても固くなりにくい生地が出来ます。あんに使う砂糖の約３割〜４割をトレハロースに置き換えると、あっさりとした上品な甘さとなり、小豆の風味が楽しめます。

ケーキ

３時のおやつは手作りケーキ。スポンジやクリームにひと工夫。

スポンジやクリームに使う砂糖の２割〜３割をトレハロースに置き換えると、甘さ控え目のふっくらとしたケーキに仕上がります。

コーヒー・紅茶

特有の苦味や渋みを和らげ、マイルドな飲み口ですっきりお召し上がりになれます。

コーヒーの苦味、渋味、紅茶の渋味が苦手な方は、カップ１杯に約２ｇを加えると、マイルドな飲み口になります。甘味が更に必要な時は、砂糖も一緒にお好みの量を追加して下さい。すっきりとした甘さになります。

トレハロースの破骨細胞分化誘導作用

林原生物化学研究所が、トレハロースが破骨細胞の分化誘導を抑制する作用を持つことを発見し、骨粗鬆改善の機構解明へつながることが期待されている。

（98/11/16　日経バイオテク・オンラインより）

独立行政法人 理化学研究所

トレハロースを用いた新しい神経変性疾患発症予防法の可能性

分子安定化による神経変性予防

独立行政法人理化学研究所

脳科学総合研究センター　構造神経病理研究チームチームリーダー　　貫名　信行様らが発表

平成１６年１月１９日

独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、トレハロース（※１）を用いた神経変性疾患の新しい発症抑制法の開発に世界で初めて成功しました。脳科学総合研究センター（甘利俊一センター長）構造神経病理研究チームの貫名信行チームリーダー、田中元雅研究員（現：カリフォルニア大学サンフランシスコ校博士研究員）らによる研究成果です。

ハンチントン病に代表されるポリグルタミン病は、遺伝性の病気で不随意運動や痴呆を引き起こしたり（ハンチントン病）、歩行障害などの小脳症状（遺伝性脊髄小脳変性症）が生じます。病気の原因遺伝子のＣＡＧ塩基配列の繰り返しが異常に伸長することにより、異常にのびたグルタミン鎖を含む原因遺伝子産物が、神経細胞に異常蓄積し、神経細胞死や機能異常を引き起こす疾患です。

研究グループは、異常伸長をおこしたポリグルタミンを挿入したモデル分子を作製し、この分子が凝集する機構を研究してきました。その結果ポリグルタミンが伸長することにより、それを持つ分子が不安定化し、凝集体を作りやすいことを見いだし、この凝集を防止する可能性のある化合物を探しました。その過程で二糖（※６）に凝集抑制効果があるものがあり、その中でもトレハロースという糖がモデル分子を最も安定化することにより、凝集を抑制することを見いだし、その効果を伸長したポリグルタミンを発現する細胞モデルでも確認しました。さらにポリグルタミン病のモデルマウスにトレハロースを含む飲料水を投与することによっても病気の発症を遅らせることができることを見いだしました。今後その安全性と効果をヒトの病気できちんと確認することが必要です。またこの構造を元に強力な薬剤を作ることが期待されます。

この成果は、ポリグルタミンの伸長によって引き起こされる分子の不安定化を抑制することにより病気の発症を遅らせる新しい発症予防の方向を示し、同様に異常タンパクの蓄積が発症に強く関わるアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などの他の神経疾患の発症予防法の開発にも新たな方向性を示すものと期待されます。

本研究の成果は米国の科学雑誌『Nature Medicine』ウェブサイト上のアドバンスト・オンライン・パブリケーション（1月18日付：日本時間1月19日）に発表されます。

１．背景

ハンチントン病や遺伝性の脊髄小脳変性症の多くは、その病気の原因遺伝子のＣＡＧ塩基配列の繰り返しが異常に伸長することにより、異常にのびたグルタミン鎖を含む原因遺伝子産物が神経細胞に異常蓄積し、神経細胞死や機能異常を引き起こす疾患です。異常に伸びたグルタミン鎖がその病気の発症に強く関わっていることからポリグルタミン病とまとめて呼ばれています。ポリグルタミン病は遺伝性神経変性疾患では最も多いものです。

一般に中高年に発症しますが、ポリグルタミン鎖の長さが長いと若年で発症することからポリグルタミンの長さに依存した神経細胞への毒性がどのようにして生じているかが、その病態を考える上で重要です。近年そのような病態を再現するモデルマウスの解析からポリグルタミン病の神経細胞の核にポリグルタミンを含む蛋白凝集体：核内封入体が形成されることがわかり、これらの病気において凝集体形成が重要な役割を果たしていることが示唆されました。このようにポリグルタミン病はその病態が少しずつわかっては来ましたが、治療法が確立しておらず、遺伝子診断が直接患者さんの治療に結びつかないといった矛盾があり、治療法、発症予防法の確立が急がれています。

２．研究手法

研究チームはポリグルタミンを発現する細胞モデルを用いて、伸長するポリグルタミンを発現すると異常な凝集体を形成し、シャペロン（※２）系がその凝集を抑制しようとするにもかかわらず、凝集抑制がうまくいかないと、細胞のプロテアソーム（※３）という分解系を阻害して細胞死を引き起こすという機序を明らかにしてきました。そこで最も上流のポリグルタミンを含む蛋白の構造異常を明らかにするために、ポリグルタミン鎖を安定性の極めて高い蛋白質で構造も明らかにされている蛋白質の一つであるミオグロビン（※４）へ挿入し、ポリグルタミン鎖の構造およびポリグルタミン挿入に伴う（ホスト）蛋白質の構造変化を検討しました。その結果変異型ミオグロビンに挿入された伸長したポリグルタミン鎖は分子内ベータシート（※５）構造をとっていることが判明しました。また、３５、５０のリピート数をもつミオグロビンは凝集体を形成し始めると分子間ベータシート構造を含んでいることが明らかになり、またポリグルタミンの伸長に伴いミオグロビンが不安定化することが示されました。そこでこの不安定化を抑え、凝集を抑える化合物を検索しました。

３．本研究の成果

Ｍｂ−Ｑ３５（３５ポリグルタミンを含むミオグロビン）を用いて２００あまりの化合物を検討したところ、二糖（※６）に凝集抑制効果が認められ、その中でもトレハロースが最も強力でした。そこでトレハロースの効果をポリグルタミンが発現した細胞においてみたところ、凝集抑制効果が認められ、トレハロース合成酵素を発現したところ凝集抑制効果、細胞死抑制効果はシャペロン（※２）のＨＤＪ１と同程度に認められました。さらにトレハロースのＭｂ−Ｑ３５の不安定性に対する影響を評価したところ、トレハロース存在下でＭｂ−Ｑ３５は正常域のＱ１２（１２グルタミンを持つもの）と同程度になることが示され、これらの結果はトレハロースが分子を安定化し、凝集抑制効果があり、その結果細胞死抑制効果が認められたと考えられました。さらにハンチントン病モデルマウスＲ６／２マウスの飲料水に2%の濃度で投与したところ生存日数の増加、ロタロッドテスト（※７）などの機能低下の遅延、病理学的な凝集体形成減少を認めました。以上の結果トレハロースは伸長したポリグルタミンによるホスト蛋白の不安定化を抑え、凝集体形成を抑えることにより発症を遅延させたと考えられました。

４．今後の期待

1. 今後ヒトにおいて同様の効果と安全性が認められるかどうか、正確な評価が必要です。
2. トレハロースの発症予防効果はまだ不十分であり、凝集抑制効果のあるトレハロースの構造に基づいたより強力な薬剤の開発が期待されます。
3. この治療はポリグルタミン病以外にも遺伝子変異や蛋白修飾によって引き起こされる分子不安定化による凝集体形成を介する疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病）の分子安定化治療法への展望を開くものと考えられます。

＜補足説明＞

※１　トレハロース

C₁₂H₂₂O₁₁。糖質の一種。酵母、カビ、昆虫等の動植物に広く見られる。近年では広く食品に利用されている。

※２　シャペロン

蛋白質は正常に働くためには正しく折り畳まれる（フォールディング）必要がある。これを助ける一群の蛋白がシャペロンと呼ばれ、熱ショックなどで誘導される。ＨＤＪ１はその１つで、ポリグルタミン凝集抑制効果が認められる。

※３　プロテアソーム

異常蛋白質に結合したユビキチンをマーカーにしてその異常タンパクを分解する酵素。プロテアソームによる蛋白質分解はＡＴＰ依存性である。

※４　ミオグロビン

ミオグロビンは、筋肉中にあって酸素分子を代謝に必要な時まで貯蔵する色素タンパク質。1960年にケンドリュー J.C.Kendrewらはマッコウクジラのミオグロビン結晶を使ってX線結晶解析でその全構造を明らかにしたことで有名。その構造はよく調べられている。

※５　ベータシート

蛋白質の二次構造。規則的構造で病的な状態でアミロイド繊維と呼ばれる特殊な繊維を形成する。

※６　二糖

単糖はブドウ糖（glucose）などで、単糖が二つつながった二糖は砂糖（ショ糖）、麦芽糖、乳糖など。トレハロースも二糖に含まれる。

※６　ロタロッドテスト

マウスの運動機能を見るテスト。回転棒に乗っていられる時間を測定する。いろいろな運動機能障害で時間が短くなる。

キシリトール

要約

砂糖に代わりに、キシリトールを摂取するとき、摂取したキシリトールの大部分は体内に吸収されず、腸に達します。また、吸収されたキシリトールのほとんどは代謝されないで尿中へ排泄されます。

キシリトールのエネルギ値はほぼ0kcalですので、キシリトールは高血糖症（糖尿病）の予防や治療に役立ちます。

細菌には、キシリトールを栄養として利用できる種類と、できない種類があります。

口内や咽頭周辺に生息している虫歯の原因菌であるミュータンス菌や細菌性肺炎を引き起こす肺炎双球菌はキシリトールを栄養素として利用できません。

したがって、キシリトールの頻繁な摂取、特に、キシリトール入りのうがい薬で日に数回うがいをすること、あるいはキシリトール入りのチューインガムを噛むことは、虫歯および細菌性肺炎の予防に役立ちます。

腸内細菌の多くは、キシリトールを栄養として利用します。

腸内細菌がキシリトールを嫌気的に代謝するとき、乳酸や酢酸などの酸が産生され、腸内が酸性に傾きます。

善玉菌（ビフィズス菌）は酸性条件を好むので、その増殖が促進されますが、逆に、悪玉菌は酸性条件を嫌うので、その増殖が抑制されます。

したがって、キシリトールは整腸や大腸癌の予防に役立ちます。

キシリトールは４０に昇る国々で肥満や虫歯の予防効果のある食品・医薬品用途として認可されています。日本でも、最近、食品としての使用が認可されました。